本作设定在被云海覆盖，城市建立在巨神兽上的世界——Alrest。

过去，人们和神灵一起居住在世界中心的世界树之上。后来，人类被逐出这里，在无尽的云海中人类难以生存，这时出现了生存怜悯之心的巨神兽Arusu，供人类定居。可巨神兽寿命有限，巨神兽接连迎来生命的终结，沉下云海，人类生存的空间变少，不少人类为了生存开始征服其他的巨神兽。

故事的开始，莱克斯被邀请参与天之圣杯打捞行动，在遇见封印的天之圣杯——焰的时候，被同队的真穿刺胸膛而死。焰以将他复活为条件，请求莱克斯带她回现实中的，不知是否存在的故乡——“乐园”。

莱克斯被充满忧郁悲伤气质的美丽少女吸引，出于感恩及倾慕，还有内心对于乐园的向往，决定协助她“回家”。

《异度神剑2》的地图要大于前作，但略小于《异度神剑X》 ，游戏中玩家会遇到草原、荒野、雪原、机械都市、古石遗迹、云海中城等不同的环境，其中日夜交替的变化还会影响到游戏中怪物的配置以及一些地形是否可通行，例如某张地图夜晚升起云雾，玩家可以在云海中游泳到达此前无法前往的地方，游戏中可自由选择跳跃时间来进行地形探索以及一些素材获取。