《生化危机：安魂曲》将有两位主角，传闻已久的消息终于得到证实。除了之前公布的女主角格蕾丝·阿什克罗夫特，经验丰富的里昂·S·肯尼迪也将加入游戏。两人的故事会交织在一起，构成一个完整的战役。
游戏结构类似于《生化危机：启示录》，玩家将在两个角色之间切换，但他们的故事会融合成一个整体。导演中西昭文表示，这种设定是为了创造对比效果，格蕾丝的部分更注重生存恐怖，而里昂则偏向于动作战斗。中西昭文形容这种对比就像“从热桑拿后洗冷水澡”。里昂将拥有多种战斗技能，包括回旋踢甚至电锯攻击。此外，里昂多年后重返浣熊市的情节也会带来叙事上的惊喜，让玩家关注他如何面对过去的事件。
